Новые комбинации иммунотерапии для лечения рака предстательной железы

Ученые разрабатывают новые методы борьбы с недугом, поражающим мужчин

Общеизвестно, что рак предстательной железы является устойчивым к проводимой иммунотерапии, в связи с иммунологической природой этого заболевания. Иммунотерапия при этом виде заболевания может производиться в несколько этапов.

Основываясь на полученных результатах исследований, ученые из Техасского университета начали проводить клинические испытания, направленные на борьбу с раком простаты IV стадии. Испытания начались в марте, при этом ученые объединили два препарата, которые нацелены по отдельности на торможение иммунной системы. Ингибиторы контрольной точки индивидуально не могли справиться с этим заболеванием. Благодаря результатам исследований ученым удалось включить третий тормозящий элемент, который называется VISTA – потенциально ингибирующий иммунный ответ.

Ученые занимались изучением возможности увеличения проникновения иммунных клеток, посредством объединения антигормонального препарата «Лупрон» с препаратом «Ипилимумаб». Препараты использовались до проведения пациентам операций с местнораспространенным раком простаты.

Иммунные ингибиторы контрольной точки воздействуют на Т-клетки и белые кровяные клетки, которые являются целенаправленным оружием иммунной системы, позволяя высвободить их для целенаправленной атаки на опухоль, при этом происходит блокировка белков на поверхности Т-клеток. «Ипилимумаб» блокирует CTLA4 на T-клетках, высвобождая их для атаки.

Ipilimumab способен высвободить Т-клетки

Иммунный анализ хирургически удаленных опухолей показал высокий уровень проникновения опухолей активированными Т-клетками. Но ученым не удалось увидеть полных ответов среди 16 пациентов с раком простаты, принимающих участие в исследовании, поэтому ученые предположили, что и другие иммунно-ингибирующие механизмы начали работать.

Геномный и иммунный анализ опухолей показал повышенный уровень белков, подавляющих иммунитет – PD-L1 и VISTA. Т-клетки и другие иммунные клетки, обнаруженные в опухолях, также повышали уровень содержания этих белков.

PD-L1 соединяется с иммунной контрольной точкой PD1 на Т-клетках, активируя PD1, что блокирует работу Т-клеток. Ряд препаратов, блокирующих PD1, одобрен для лечения распространенной меланомы, лимфомы Ходжкина, рака легких, почек, мочевого пузыря, рака головного мозга и шеи. Ингибиторы PD1 не работают там, где ранее не было проникновения Т-клеток.

Ученые решили, что первым шагом в борьбе с заболеванием будет введение Т-клеток в опухоль, но тогда необходимо блокировать PD-L1 и VISTA.

В итоге ученые использовали следующий принцип проведения иммунотерапии: «Ипилимумаб» используется для доставки Т-клеток в опухоль, а ингибитор PD1-ниволюмаб, необходим для того, чтобы справиться с PD-L1.

Выбор VISTA в качестве мишени

Ученые выявили, что VISTA блокирует иммунный ответ в мышиных моделях рака человека. При этом в рамках лабораторных исследований было подтверждено, что антитела, для того чтобы сбить VISTA, освободили Т-клетки, которые должны атаковать раковые клетки.

Ингибитор для VISTA находится на первой стадии клинических испытаний, на данный момент оценивается его безопасность и дозировка. Ингибитор может быть объединен с другими препаратами, но только после завершения первой стадии испытаний.

Лиганд, активизирующий VISTA, не идентифицирован, такие выводы были сделаны в первом отчете команды ученых относительно экспрессии VISTA на T-клетках в опухолях человека.

Бесполезные макрофаги

Исследователи, в том числе выявили, что белые кровяные клетки, называемые макрофагами, также подвержены воздействию при лечении ипилимумабом. Макрофаги поглощают и переваривают микробы, кусочки клеточного дебриса, опухолевые клетки, и являются окончанием реакции организма.

Они являются биполярными. В своей форме М1 они активно помогают иммунитету. В М2 они находятся в режиме восстановления, помогая восстановлению иммунитета. Режим M2 способствует росту и выживанию раковых клеток. Ученые обнаружили, макрофаги после лечения ипилимумабом экспрессировали много PD-L1 и VISTA и находились в режиме М2.

Ученые подчеркивают важность изучения реагирования иммунитета. Наблюдение за реакцией организма в один момент времени не отражает того, что происходит, так как иммунная система очень динамична. Поэтому базовая выборка в опухолях предстательной железы показывает минимальный иммунный инфильтрат. Ученые могут изменить это, используя «Ипилимумаб», но он приводит к изменению других параметров, что очень важно.