Виды рака

Скрининг киназ для повышения эффективности терапии

Скрининг киназ для повышения эффективности терапии

Скрининг киназ для повышения эффективности терапии

Последние годы ученые усиленно занимались разработкой мощного набора медикаментов, которые известны медикам как ингибиторы киназы – они ориентированы на борьбу с онкологией и другими патологиями. Первичными целями для работы этого препарата является семейство рецепторных тирозинкиназ, или RTK, выступающее из поверхностей клеток подобно антеннам, что связано с активацией онкологии практически во всех ее проявлениях: акцент делается на связь с сигнализирующими молекулами.

В рамках нового исследования, проведенного специалистами, представляющими Институт биодезинга при Аризонском государственном университете, был использован инновационный метод скрининга широкого спектра киназ для повышения уровня эффективности терапевтического препарата. В работе использовался ибрутиниб, который представлен ингибитором тирозинкиназы Брутона, или БТК, в лейкоцитах – он был одобрен FDA в 2013-ом году для противораковой терапии при лейкемии.

С использованием сложной микрочиповой платформы, разработанной Джошуа ЛаБаером, являющимся доктором медицины и директором Института биодизайна, а также сотрудником Центра персональной диагностики Вирджинии Пайпер, ученые смогли продемонстрировать способность ибрутиниба ориентироваться на представителей семейства RTK, известных как ERBB4. Этот член семейства способен препятствовать последовательности событий, приводящих к прогрессированию твердых злокачественных новообразований.

По полученным результатам медики пришли к выводу, что ибрутиниб выступает в роли мощного ингибитора киназы относительно ERBB4, что позволяет ограничить рост злокачественных клеток в человеческих тканях в рамках лабораторных исследований, а также уменьшить размер онкологии в мышиных моделях. Показатели чувствительности ERBB4 относительно ибрутиниба аналогичны уровню БТК.

В рамках научной работы была представлена новая методика скрининга, ориентированная на поиск новых целей для медикаментозных препаратов, представленных ингибиторами киназы, что позволяет доказать значимость терапевтического применения уже существующих лекарств относительно целевого ERBB4 в качестве дополнительного агента к БТК.

Как отметил доктор ЛаБаер, медики рады тому, что смогли продемонстрировать, что активность белков в этом ракурсе позволяет отразить их природную функциональность, что влияет на иммунный ответ при использовании селективных препаратов. Также специалист добавил, что это тот инструментарий, который сможет позволить медикам эффективно производить поиск целевых агентов при реагировании на препараты, а также выявлять способность конкретных мутаций влиять на иммунный ответ при применении терапевтических препаратов.

Результаты научной работы были опубликованы в онлайн-издании Oncogene.

Новая методика скрининга

Для возможности исследования поведения ERBB4 медики применяют технологию под названием белковый микрочип – это микроскопическая поверхность, которая отображает большое количество разных белков. Это позволяет проводить одновременные исследования взаимодействия белков с другими белками, их взаимосвязи с нуклеиновыми кислотами, а также с патогенными факторами кровяного потока.

Читайте также:   Точность диагностики раковых заболеваний зависит от генов

Обычно визуализация белков на слайдах являлась неэффективным и очень трудоемким методом, поскольку белки характеризуются трехмерной структурой, для которой важно правильное расположение для полной функциональности. На стандартных белковых матрицах белки синтезируются системно и проходят этапы очистки, что затрудняет их стабильность.

В данном исследовании использовалась особая технология под названием NAPPA, ориентированная на программируемую белковую матрицу нуклеиновой кислоты. Вместо печати очищенных белков на слайде микрочипов NAPPA отображает круговую ДНК под названием плазмиды, содержащую генетические данные для конкретных белков, после чего синтезирует нужные белки за нужный отрезок времени посредством введения клеточного экстракта для формирования белка. Так обеспечивается высокофункциональность и эффективность системы экспрессии белка и скрининга.

По словам Фемины Рау, являющейся доктором медицины и ведущим автором исследования, так можно выражать функциональные белки за полтора часа. При этом для экспрессии белка используется система лизата человеческих тканей, что позволяет получить качественно сформированные функциональные белки. Медики отмечают, что это важно, поскольку RTK представлены мембранными белками, которые очень трудоемки в выражении, но отличаются сохранением активности.








Пути рака

Противораковые препараты, представленные ингибиторами киназы, требуют десятилетий разработки и большого количества финансов для эффективного результата, что делает возможность применения уже существующих медикаментов более вероятной перспективой.

Принято считать, что мутации RTK выступают в роли движущей силы при развитии онкологии. При этом 4 важных рецептора, представленных агентами EGFR, ERBB2, ERBB3 и ERBB4 из семейства тирозинкиназы рецептора ErbB, могут быть активированы посредством работы сигнальных молекул под названием эпителиальных факторов роста – они отвечают за созревание и развитие клеток.

У пациентов, онкология которых включает мутации рецептора ERBB, часто можно наблюдать развитие более агрессивной формы рака, а также большее количество побочных эффектов. Поэтому рецепторы тирозинкиназы являются объектом многих исследований и пробуждают живой интерес медиков в разработке противораковых препаратов для борьбы с различными типами онкологии.

Наряду с использованием EGFR и ERBB2, которые уже применяются с ERBB3 в клинике в роли терапевтических агентов, о четвертом рецепторе ERBB4 очень мало информации. Именно он все больше активируется в ходе развития мутаций при меланоме и раке легких, а изменения его экспрессии наблюдаются при онкологии молочной железы, колоректальном раке, нейробластоме и НМРЛ.

Помимо этого ERBB4 способен исполнять значимую роль в других патологиях, в том числе и при амиотрофическом склерозе и нейроразвивающих расстройствах типа аутизма и шизофрении.

Читайте также:   Развитие раковых опухолей молочной железы

По словам доктора Рауф, никто ранее не организовывал систематическое исследование медикаментов для ERBB4. Медики в большем числе случаев акцентируют внимание на EGFR и ERBB2, поскольку ои специализируются на онкологии. При этом сравнительно недавно специалисты смогли выявить большое количество мутаций в ERBB4, в том числе при онкологии легких, меланоме – предполагается, что данный рецептор играет значимую роль в процессе онкогенеза или развития онкологии.

Рецептор ERBB4, равно как и другие члены семейства рецепторов киназ, является мембранным белком с рецепторным компонентом, который выступает из клеточной поверхности для поиска сигнальных молекул вне клеточной среды. При этом внутриклеточный элемент ERBB4 включает сегмент под названием киназного домена, в том числе остатки тирозина и аминокислоты.

При связи сигнальных молекул с внеклеточными рецепторами ERBB4 киназный внутриклеточный домен способствует добавлению фосфатов к остаточному тирозину, что вызывает цепную реакцию сигнальных событий, что является фосфорилированием белка – этот процесс играет значимуб роль в клеточном сценарии, в том числе влияет на пролиферацию и прогрессию онкологии. По данным ученых, ибрутиниб способен блокировать данный процесс посредством ингибирования киназной функции ERBB4.

Подсказки онкологии

В научном исследовании рассматривалось 108 протеинкиназ и 30 некиназ при использовании слайдов NAPPA, в том числе ERBB4 и других RTK. При воздействии на массив ибрутинибом наблюдалась тесная взаимосвязь с конкретными белками, первым из которых является БТК, предназначенный для терапии. При этом связь с ибрутинимом организуется по аналогичной схеме.

Тестирование in vitro позволило подтвердить активность ибрутиниба относительно ERBB4. Результаты позволили продемонстрировать значимость NAPPA-методики в качестве  объективной платформы для проведения скрининга препаратов.

Медики установили, что в некоторых клеточных линиях ибрутиниб способствует блокированию пролиферации при устойчивости других клеток к препарату. Посредством секвенирования РНК были выявлены экспрессии генов, которые связаны с развитием резистентности.

Полученные данные позволили установить, что при наличии чувствительности к ибрутинибу происходит уменьшение размеров раковых опухолей при расширенном потенциале препарата в терапевтической противораковой программе. Сделанные выводы представляют большую ценность для медицины, что повлекло проведение ряда исследований в условиях клиники для испытаний препарата в программе борьбы с твердыми солидными опухолями. Открытие сигнатуры резистентности к препарату ибрутиниб способствует интерпретации результатов исследования для терапии. В комплексе с другими терапевтическими агентами его действие может привести к разработке новых методик лечения с показателями высокой эффективности.

закрыть
Узнать стоимость лечения в клиниках Израиля
  • Выбор лучшей профильной клиники
  • Ваш персональный доктор и медицинский координатор 24/7 помогает с выбором клиники, специалиста, программы лечения
  • Программу обследования и лечения составляют только ведущие профессора
  • Мы гарантируем честные цены от клиник

закрыть
Получить программу от доктора
  • Выбор лучшей профильной клиники
  • Ваш персональный доктор и медицинский координатор 24/7 помогает с выбором клиники, специалиста, программы лечения
  • Программу обследования и лечения составляют только ведущие профессора
  • Мы гарантируем честные цены от клиник

×
Консультация доктора
×
Предварительная запись
×
Консультация доктора