Улучшение результатов терапии меланомы

Как установили ученые, представляющие Университет Техаса и Центр онкологии Ланцет, несколько целевых методик противораковой терапии при борьбе с меланомой, которые применялись до и после хирургического лечения опухоли, привели к увеличению временного промежутка до момента прогрессирования рака в 6 раз сравнительно со стандартным лечением, применяемым для пациентов с 3 стадией развития рака. При этом у пациентов при отсутствии признаков патологии при применении хирургического вмешательства и комбинированной терапии наблюдалось отсутствие метастазирования.

В рамках полученных ранних результатов научной работы, в которой специалисты смогли сравнить хирургическое лечение с до- и послеоперационной терапией с применением ингибитора BRAF дабрафениба и ингибитора MEK траметиниба, они были поражены позитивностью показателей. Последствием этого стал заказ рандомизированного исследования фазы II доктором Андерсон, в котором предполагались изменения с использованием конкретной комбинации.

Как отметил Родабе Амария, являющийся ведущим автором исследования, доктором медицины и доцентом Кафедры меланомы, полученные результаты дают надежду пациентам, которым назначено хирургическое удаление опухоли, находящейся на 3 стадии развития. В подобных случаях часто наблюдаются рецидивы онкологии и переход в стадию метастазирования. Данная научная работа носит доказательный характер и позволяет поддержать неоадъювантную, или противосудорожную, терапию для пациентов группы высокого риска, которая характеризуется пятилетней выживаемостью с показателем менее 50%.

Целевая терапевтическая комбинация была одобрена FDA, или Управлением по контролю за продуктами и медикаментами США, для возможности борьбы с метастатической меланомой 4 стадии развития, характеризующейся наличием мутации BRAFV600. Тандемом ученых, в числе которых был доктор Амария, Дженнифер Уорго, являющаяся старшим автором исследования, доктором философии и адъюнкт-профессором Хирургической онкологии и геномной медицины, а также их коллеги, было выдвинуто предположение о том, что данная комбинация может быть ключевым агентом в терапевтической программе для пациентов с онкологией BRAF на 3 стадии развития.

Пробная версия в рамках программы Moon Shots

Осенью 2014-го года было инициировано клиническое испытание в рамках программы Melanoma Moon Shot ™, которое координировалось Wargo и частично программой Shots под началом доктора Андерсона, что позволило ускорить изучение возможных способов терапии и профилактики меланомы. Данная работа стала первым рандомизированным проспективным и неоадъювантным исследованием, ориентированным на борьбу меланомой 3 стадии развития.

Смысл этой научной работы заключался в том, чтобы провести регистрацию 84 пациентов, которые были рандомно выбраны для участия в исследовании и применения хирургического вмешательства либо 8-недельного курса целевой терапии с последующим хирургическим вмешательством, после чего последует еще 44-недельный курс комбинированной терапии. Получение промежуточных анализов исследования стало возможным после прохождения курса терапии 21 пациентом.

В ходе медианного наблюдения были получены следующие результаты:

Пациенты, получавшие стандартное и аналогичное лечение, страдали прогрессивными формами онкологии, средний срок прогрессирования которых составлял порядка 2,9 месяца;
Из 14 пациентов, получавших неоадъювантную комбинацию в ходе лечения, у 4 из них наблюдалось прогрессирование онкологии со средними временными показателями порядка 19,7 месяца;
Из 7 пациентов, которые показали практически абсолютный иммунный ответ на терапию, можно было наблюдать отсутствие рецидива онкологии;
Медианные показатели общей выживаемости достигнуты не были.

В большинстве случаев диагностирование меланомы происходит на ранних этапах развития онкологии, что позволяет успешно бороться с заболеванием посредством оперативного вмешательства, однако у порядка 15% пациентов онкология развивается до 3 стадии, что сопровождается распространением рака на лимфатические узлы.

Значимость абсолютного патологического ответа

Как отметил доктор Амария, возможность добиться pCR, или полного патологического ответа, то есть отсутствия доказательств существования онкологии, диагностированной и при проведенном хирургическом вмешательстве, является наибольшим показателем эффективности лечения.

Двенадцать пациентов, входящих в неоадъювантную группу, получили хирургическое лечение, из которых наблюдалось 7 случаев достижения pCR. Также был случай 1 рецидива с наличием небольших размеров раковой опухоли в аналогичной области, что и в исходном случае. У трех пациентов, у которых наблюдался частичный патологический ответ, развились метастазы в мозг при общем риске BRAF-положительной онкологии.

По словам доктора Уорго, по мере того, как медики накапливают нужную информацию, они смогут подробно изучить значимость достижения полного патологического ответа. При условии доказательства важности полного патологического ответа и его влияния на эффективность лечения можно будет перейти к вопросу о методах достижения pCR.

Медики использовали биопсию и образцы крови, полученные от пациентов опытной группы, для продолжения работы.

У пациентов, не достигших pCR, наблюдались раковые опухоли при высоком уровне фосфорилированного ERK, который стимулирует рост белка в рамках пути МЕК до получения ими комбинированной терапии.

Научная работа продемонстрировала доказательства иммунного ответа при эффективной терапии с применением ингибиторов BRAF несмотря на то, что эти медикаменты не являются иммунотерапевтическими агентами. Медики установили факт проникновения в раковые опухоли CD8-положительных Т-клеток у пациентов с pCR. При этом также был установлен факт истощения Т-клеток в рамках опухолей пациентов, не достигших pCR. Ученые обнаружили 2 белка контрольной точки, угнетающие иммунный ответ – TIM3 и LAG3. Их можно было наблюдать в большом количестве в тканях этих пациентов.

Проведение ряда процедур секвенирования не позволило установить значимые различия мутационной нагрузки или количественных показателей копий на исходных уровнях между результатами пациентов, у которых наблюдался полный pCR и его отсутствие. При этом у тех пациентов, которые не достигли pCR, можно было наблюдать генетические аберрации, провоцирующие развитие резистентности к комбинированному лечению.

Выявление подобных различий позволяет медикам продолжить исследование на данную тему, углубившись в него и делая его более масштабным для поиска новых подходов к использованию комбинированной терапии. По причине приостановки научной работы только 11 пациентов были зарегистрированы для участия в неоадъювантном исследовании.

Уровень токсичности применяемого комбинированного лечения выражается наличием побочных эффектов 1 и 2 степени тяжести, которые характерны при использовании дабрафениба и траметиниба – они проявляются ознобом, головной болью, лихорадкой. В результате исследований не было ни одного летального исхода по причине применяемой терапии. Два пациента из группы, получавшей хирургическую терапию, и один из группы неоадъювантного лечения умерли по причине прогрессирования онкологии.

Пациентам, которые получали хирургическое лечение в рамках стандартного подхода, были предложены послеоперационные, или адъювантные, способы терапии, предполагающие применение интерферона-альфа, блок-препарат контрольно-пропускного блока ипилимумаба, биохимиотерапевтические препараты и наблюдение. Как отметил доктор Амария, применяемое адъювантное лечение приводит к получению слишком низких показателей эффективности терапии при развитии тяжелых побочных эффектов. Только одним пациентом было принято решение о получении послеоперационного лечения в данном направлении.

Применение целевых комбинаций при блокировке контрольных точек демонстрирует перспективность адъювантной терапии в рамках клинических испытаний.

Медики научной группы доктора Андерсона сформировали международный консорциум неоадъювантной меланомы для возможности проведения более масштабных клинических исследований, которые обязательны для более тщательного изучения данной методики.